核酸PROTACs,“青出于蓝”?

发布网友发布时间：2024-09-24 06:02

共1个回答

热心网友时间：2024-09-29 16:45

核酸药物领域迅速发展，近年来，市场需求不断攀升，审批速度加快，涵盖心血管与代谢性疾病、肝脏疾病以及肿瘤等多个领域。已有超过10款核酸药物获批上市，多款正进行临床试验，有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大药物类型。

批准的核酸疗法展示了靶向致病基因治疗疾病的能力，与常规治疗产生短暂效果不同，核酸药物作用于致病基因或mRNA水平，发挥治疗作用。

核酸药物包括ASO、siRNA、Aptamer、miRNA、mRNA、saRNA、sgRNA、U1 snRNA等，这些药物具有高效治疗、低毒性和特异性高的优点，展现出医学、生物科学领域的价值。

PROTACs，一种利用泛素－蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解的药物开发技术，包括E3泛素连接酶配体和靶蛋白配体通过“Linker”连接形成的三元复合体。在结构上，PROTACs将靶蛋白与E3泛素连接酶结合，实现靶蛋白泛素化，随后被泛素蛋白酶体系统降解。

基于核酸的PROTACs应运而生，包括RNA-PROTACs和寡核苷酸PROTACs。RNA-PROTACs通过小RNA模拟物与RNA结合位点特异性结合，通过泛素化作用促进RNA结合蛋白（RBPs）降解。寡核苷酸PROTACs利用DNA寡核苷酸与E3连接酶配体通过点击反应连接，选择性降解转录因子（TFs），并展示出在抗细胞增殖和体内斑马鱼模型中的降解活性。

基于核酸适配体（Aptamer）的PROTACs，如ZL216，通过特异性靶向肿瘤细胞高表达的核仁素受体，促进其降解，抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移。核酸适配体-PROTAC偶联物（APC）设计将靶向BET蛋白的PROTAC与核酸适配体AS1411偶联，利用谷胱甘肽响应性连接链，提高肿瘤靶向能力，增强体内BET蛋白降解，降低毒性。

核酸PROTACs的出现，提高了传统小分子PROTACs的靶向性，并改善了水溶性、膜通透性和肿瘤靶向性。然而，核酸药物体内易被核酸酶水解、半衰期短的特性*了其应用。

未来研究应关注提高核酸药物的稳定性、延长半衰期、改善药代动力学性质及解决核酸药物递送问题，推动核酸PROTACs的进一步发展和应用。